di Manuela Cassotta – Comitato Scientifico OSA
Negli ultimi anni, il dibattito sulla ricerca biomedica è stato spesso presentato in termini polarizzati: da un lato chi annuncia il superamento dei modelli animali, dall’altro chi ne difende il ruolo storico in nome della complessità biologica e della complementarità tra approcci.
Questa contrapposizione rischia però di oscurare la questione centrale: quali modelli producono evidenze realmente affidabili e pertinenti per la biologia umana.
Validazione: una asimmetria ancora irrisolta
Nel contesto attuale, il concetto di validazione è applicato in modo non uniforme.
I metodi human-based e i NAM (New Approach Methodologies), proprio perché proposti come alternative, devono dimostrare:
- affidabilità tecnica
- rilevanza biologica
- e spesso anche concordanza con risultati ottenuti in modelli animali
I modelli animali, al contrario, continuano a essere utilizzati come riferimento implicito o gold standard, pur non essendo stati sottoposti a una validazione sistematica rispetto agli esiti umani comparabile a quella richiesta ai metodi che dovrebbero sostituirli.
Questa asimmetria non è un dettaglio metodologico, ma una questione strutturale: alcuni metodi devono dimostrare tutto, altri continuano a essere accettati per consuetudine.
Complessità non è affidabilità
Un argomento ricorrente a favore dei modelli animali è la loro complessità: il fatto di rappresentare un organismo intero viene spesso considerato un valore intrinseco.
Tuttavia, la complessità biologica, oltre a essere parziale e costruita su una selezione limitata di variabili, non coincide con la rilevanza scientifica.
Il principio del fit for purpose — cioè la valutazione di un metodo rispetto alla sua capacità di rispondere a una specifica domanda — rende esplicito questo punto: ciò che conta non è quanto un sistema sia complesso, ma quanto sia misurabile, interpretabile e pertinente rispetto all’esito di interesse.
In questo senso, la complessità può diventare un limite. Più un sistema è complesso, variabile e solo parzialmente controllabile, più diventa difficile:
- definire endpoint chiari
- stabilire relazioni causali
- dimostrare in modo trasparente la sua adeguatezza allo scopo
Richiamare la complessità come giustificazione generale dell’uso dei modelli animali rischia quindi di essere fuorviante: un sistema complesso non è necessariamente un sistema affidabile.
Il limite strutturale: la validità esterna
Anche quando i modelli animali sono metodologicamente ben progettati, rimane un limite che non può essere superato attraverso il perfezionamento tecnico: la distanza biologica tra specie.
La validità esterna — cioè la trasferibilità dei risultati all’uomo — non dipende solo dalla qualità del dato, ma dalla pertinenza del sistema.
Migliorare endpoint, raccolta dati o standard di reporting aumenta la precisione interna, ma non elimina il problema di fondo: un sistema biologico non umano non è una versione semplificata dell’uomo, ma una configurazione distinta.
Di conseguenza, la capacità predittiva dei modelli animali non può essere assunta come proprietà generale, né incrementata in modo lineare attraverso l’ottimizzazione metodologica. Deve essere dimostrata caso per caso — e rimane intrinsecamente limitata.
Il fatto che un modello possa risultare informativo in alcuni contesti è spesso riconoscibile a posteriori, ma non giustifica il suo utilizzo come strumento predittivo generale a priori.
Margini di sviluppo: sistemi statici e sistemi evolutivi
Un ulteriore elemento distingue i modelli animali dalle tecnologie emergenti.
I metodi human-based, computazionali e multi-omici sono sistemi in rapida evoluzione, con ampi margini di miglioramento. Possono essere raffinati, integrati e validati in modo iterativo.
La biologia della specie modello, al contrario, non evolve in funzione delle esigenze della ricerca biomedica. Un topo può essere studiato con strumenti sempre più sofisticati, ma resta un topo.
Le differenze tra specie possono essere meglio descritte, ma non eliminate. Questo rende il limite della trasferibilità strutturale, non contingente.
Oltre la retorica della complementarità
Alla luce di questi elementi, l’idea che modelli animali e metodi human-based siano semplicemente “complementari” richiede una valutazione più critica.
Un metodo che mostra limiti strutturali di trasferibilità tra specie e una capacità predittiva per l’uomo incerta non può essere considerato equivalente ad approcci direttamente basati sulla biologia umana.
In ambito farmaceutico, il fatto che circa il 90% dei candidati fallisca nelle fasi cliniche — dopo aver superato la fase preclinica — è ampiamente documentato. Pur essendo un fenomeno multifattoriale, questo dato mette in discussione la capacità predittiva complessiva dei modelli preclinici rispetto agli esiti umani.
Non si tratta di un limite teorico. In diversi ambiti, il fallimento traslazionale è ampiamente documentato: nel campo dell’ictus, numerosi interventi efficaci nei modelli animali non hanno mostrato beneficio clinico nell’uomo; nel caso dell’HIV, vaccini promettenti negli animali non si sono tradotti in efficacia clinica; più in generale, molte terapie che mostrano effetti positivi nei modelli animali non replicano gli stessi risultati nell’uomo, o producono esiti inattesi.
In questo contesto, la complementarità non può essere assunta come principio generale: deve essere dimostrata rispetto alla capacità effettiva di contribuire a previsioni affidabili per l’uomo.
Conclusione
Il punto non è difendere o sostituire un modello in quanto tale, ma ridefinire i criteri con cui si attribuisce valore alle evidenze.
Se l’obiettivo è la salute umana:
- la storia d’uso non equivale a validazione
- la complessità non equivale ad affidabilità
- la precisione interna non compensa la distanza tra specie
La domanda non è quali modelli debbano coesistere, ma quali siano realmente adeguati allo scopo.
