Un’analisi di 110 richieste di autorizzazione alla sperimentazione animale, relative a 125 modelli preclinici, mostra che nella ricerca traslazionale la scelta del modello animale è spesso guidata da disponibilità, abitudine ed esperienza pregressa più che da una reale dimostrazione della sua capacità di prevedere gli esiti clinici nell’uomo.
Lo sviluppo di un nuovo farmaco dovrebbe seguire un percorso chiaro: dalla ricerca di base al paziente. È il principio della ricerca traslazionale, spesso riassunto con l’espressione “dal banco di laboratorio al letto del paziente”.
Nella pratica, però, questo passaggio è tutt’altro che lineare. Molti candidati farmaci che sembrano promettenti nelle fasi precliniche falliscono poi negli studi clinici. Gli autori ricordano che, secondo dati relativi agli studi clinici di fase II e III condotti tra il 2013 e il 2015, il 52% dei fallimenti nello sviluppo dei farmaci è stato attribuito alla mancanza di efficacia, il 24% a problemi di sicurezza e il restante 24% a ragioni operative, strategiche o commerciali.
Una parte di questa mancanza di efficacia viene collegata a un problema ben noto: i dati ottenuti nei modelli animali non sempre sono predittivi di ciò che accadrà nell’uomo.
Il problema non è solo usare animali. È come vengono scelti
Il punto centrale dello studio non è semplicemente che i modelli animali abbiano dei limiti. Questo è ormai ampiamente riconosciuto. Il punto è più specifico e più scomodo: su quali basi viene scelto un determinato modello animale?
Per quasi ogni malattia esistono più modelli possibili. Possono essere specie diverse, ceppi diversi o modelli in cui la patologia viene indotta in modi differenti: spontaneamente, sperimentalmente o attraverso modificazioni genetiche.
Anche quando due modelli sembrano riprodurre sintomi simili, la biologia sottostante può essere molto diversa. E se la biologia sottostante è diversa, anche la capacità di prevedere la risposta clinica nell’uomo può cambiare radicalmente. Per questo, secondo gli autori, la scelta del modello animale dovrebbe essere giustificata in modo chiaro, sistematico e trasparente.
Che cosa hanno analizzato i ricercatori
Gli autori hanno esaminato richieste di autorizzazione alla sperimentazione animale approvate nei Paesi Bassi tra il 2017 e il 2019.
Il campione comprendeva 110 proposte di progetto, nelle quali erano descritti 125 modelli animali utilizzati per finalità cliniche umane nell’ambito della ricerca traslazionale e applicata.
L’obiettivo era capire quali argomentazioni venissero usate per giustificare la scelta di uno specifico modello animale.
Il risultato è il cuore dell’articolo.
La scelta sembra guidata più dalla tradizione che dalla predittività
Nelle domande analizzate, la motivazione più frequente per scegliere un modello animale era la sua disponibilità. Questo criterio compariva nel 79% dei casi.
Seguivano la disponibilità di competenze o esperienza nel laboratorio, indicata nel 62% dei casi, e la presenza di sintomi o caratteristiche patologiche considerate simili a quelle osservate nell’uomo, riportata nel 59% dei casi.
Questi elementi non sono irrilevanti. È ovvio che un laboratorio debba disporre delle competenze necessarie per utilizzare un modello. Ed è ovvio che un modello debba mostrare qualche somiglianza con la patologia umana.
Ma il problema è un altro: queste motivazioni non dimostrano necessariamente che quel modello sia il più adatto a prevedere l’esito clinico nell’uomo. In altre parole, un modello può essere disponibile, ben conosciuto e già usato da anni, ma questo non significa che sia davvero il modello più predittivo o adatto.
“Lo abbiamo sempre usato” non è una giustificazione scientifica
Lo studio mette in evidenza una dinamica frequente nella ricerca preclinica: il peso della tradizione.
Molti modelli continuano a essere utilizzati perché sono consolidati, perché esiste esperienza interna, perché sono già descritti in letteratura o perché sono tecnicamente accessibili.
Tutto questo può rendere un modello comodo. Non necessariamente lo rende scientificamente migliore.
Gli autori descrivono questo approccio come una logica più vicina al “fidati di me” che al “dimostramelo”. È una critica forte: la scelta del modello animale, se non viene motivata con criteri espliciti e confrontabili, rischia di basarsi sull’abitudine più che su una valutazione rigorosa del suo valore predittivo.
Il rischio: risultati preclinici poco trasferibili all’uomo
La conseguenza non è solo metodologica. È clinica, economica ed etica.
Se un modello animale non rappresenta in modo adeguato la biologia della malattia umana, può produrre risultati apparentemente promettenti ma poco utili per i pazienti.
Questo significa più fallimenti nelle fasi cliniche, più risorse sprecate, più tempo perso e un uso degli animali più difficile da giustificare.
La domanda da porsi, quindi, non è soltanto: “Questo modello assomiglia alla malattia umana?”.
La domanda dovrebbe essere: “Perché questo modello, rispetto agli altri disponibili, è quello con la maggiore probabilità di predire ciò che accadrà nell’uomo?”.
Anche le 3R risultano spesso descritte in modo generico
L’articolo analizza anche il modo in cui nelle domande vengono affrontati i principi delle 3R: sostituzione, riduzione e perfezionamento.
Gli autori osservano che questi principi vengono citati, ma spesso con formulazioni generiche. La sostituzione viene collegata soprattutto all’uso di studi precedenti, inclusi studi in vitro, ex vivo o in silico. La riduzione viene giustificata con l’ottimizzazione del disegno sperimentale e con calcoli statistici. Il perfezionamento viene associato alla riduzione del disagio per gli animali e all’uso delle migliori procedure disponibili.
Il problema è che, secondo gli autori, molte di queste spiegazioni non sono abbastanza specifiche. Mancano spesso criteri misurabili, dettagli metodologici e argomentazioni trasparenti che permettano di capire quanto le 3R siano state realmente integrate nella progettazione dello studio.
Perché i metodi alternativi non vengono sempre considerati sufficienti
Quando i ricercatori spiegavano perché non fosse possibile sostituire completamente il modello animale con approcci alternativi, le motivazioni più frequenti riguardavano la necessità di studiare interazioni complesse tra cellule, tessuti e ambiente, oppure la necessità di osservare un sistema biologico integro e funzionante.
Questo punto è importante. Gli autori non affermano che tutti i modelli animali possano essere sostituiti immediatamente. Al contrario, riconoscono che in alcuni casi la complessità dell’organismo umano resta difficile da riprodurre.
Ma proprio per questo la giustificazione deve essere più solida. Se si sostiene che un modello animale è necessario, bisogna spiegare in modo preciso perché lo è, perché quel modello è stato scelto e perché le alternative disponibili non sono adeguate per rispondere alla domanda scientifica.
La proposta degli autori: più trasparenza e criteri standardizzati
La conclusione dello studio è chiara: la scelta del modello animale dovrebbe essere giustificata con criteri scientifici più espliciti.
Gli autori raccomandano di confrontare il modello scelto con altri modelli disponibili per la stessa indicazione, di valutare meglio la sua capacità attesa di prevedere l’esito clinico e di utilizzare parametri più rilevanti per la malattia umana.
Propongono anche un ruolo più attivo per comitati etici, autorità regolatorie e finanziatori. Non dovrebbe essere lasciato solo al singolo ricercatore il compito di cambiare questa cultura. Chi valuta e finanzia la ricerca può chiedere motivazioni più specifiche, più trasparenti e più standardizzate.
Un messaggio scomodo, ma necessario
Il titolo dell’articolo è volutamente netto: Tradition, Not Science, Is the Basis of Animal Model Selection in Translational and Applied Research.
Tradotto senza attenuarlo: la scelta dei modelli animali nella ricerca traslazionale e applicata sembra basarsi più sulla tradizione che sulla scienza.
È una frase forte, ma riflette bene il messaggio degli autori.
Non basta che un modello sia noto. Non basta che sia disponibile. Non basta che il laboratorio lo sappia usare. E non basta che mostri alcuni sintomi simili alla malattia umana.
Se l’obiettivo è sviluppare terapie efficaci per i pazienti, il modello preclinico deve essere scelto perché ha una giustificazione biologica solida e una ragionevole capacità di predire ciò che accadrà nell’uomo.
Altrimenti il rischio è continuare a produrre dati eleganti, pubblicabili e metodologicamente ordinati, ma incapaci di fare il salto più importante: quello verso la clinica.
Conclusione
Questo studio non chiede semplicemente di usare meno animali. Chiede di usare meglio la scienza. Una scelta più rigorosa, trasparente e standardizzata dei modelli animali potrebbe migliorare la qualità della ricerca preclinica, aumentare la probabilità di sviluppare farmaci realmente efficaci e rendere più responsabile l’uso degli animali nella sperimentazione. La tradizione può spiegare perché un modello sia diventato popolare. Ma non dovrebbe bastare a giustificarne l’uso.
Articolo originale: Veening-Griffioen DH, Ferreira GS, Boon WPC, Gispen-de Wied CC, Schellekens H, Moors EHM, van Meer PJK. Tradition, Not Science, Is the Basis of Animal Model Selection in Translational and Applied Research. ALTEX. 2021;38(1):49-62.
