Andare oltre il paradigma scientifico ancora dominate del “re nudo”

I modelli animali sono stati per molti decenni di estrema importanza nella valutazione dei profili di sicurezza delle terapie farmacologiche. Tuttavia questi modelli hanno il difficile compito di avvicinarsi alla biologia umana e frequentemente possono mancare l’obiettivo.

Oltre il 90% dei farmaci che entrano nella fase 1 dei trial clinici, fallisce mostrando tossicità nell’uomo. Nonostante la portata di questi numeri, molti credono che i modelli animali siano sufficienti per predire le risposte ai farmaci nell’uomo. Nel corso del novecento i modelli animali hanno consentito di testare le sostanze su organismi complessi, che mostravano reazioni frutto di apparati interconnessi tra loro. Ma i migliori modelli animali rimangono sempre modelli. Le differenze genetiche e fisiologiche in essere tra le specie influiscono sia sulla modalità di distribuzione del farmaco, sia sulla sua metabolizzazione. Questo si traduce secondo gli autori in una predittività di tossicità dei farmaci nell’uomo, di poco superiore a quella che si avrebbe lanciando una monetina. Esaminando le cause del ritiro dei farmaci dal commercio al primo posto troviamo proprio la tossicità. Nel 2014 si è condotto uno studio nel quale 2366 farmaci sono stati testati nell’uomo e negli animali, concludendo che l’assenza di tossicità nell’animale non ha alcun rilievo nell’escludere un’eventuale reazione avversa nell’uomo. Gli esempi in proposito volti a sostenere l’inaffidabilità dei modelli animali sono in continua crescita, e sebbene non si possa definire questi modelli inutili, non sono sicuramente infallibili. Dal momento che i composti tossici possono sfuggire al filtro operato dai modelli animali, e ciò accade spesso, è più che mai urgente che si implementino le metodologie di ricerca. Al fine di ridurre il numero dei composti tossici che entrano in contatto con l’uomo, si rende necessario avvalersi di metodologie precliniche in grado di simulare in modo più accurato sia la fisiologia umana, sia la risposta ai farmaci. In questo senso gli organ-on chip sono una promettente risposta. Si tratta di sistemi di coltura cellulare in 3D incorporati in una matrice extracellulare di natura proteica e soggetti a forze biomeccaniche analoghe a quelle presenti in vivo. Sono molte le evidenze che suggeriscono una migliore e più accurata attendibilità di queste colture rispetto ai tradizionali metodi in vitro. I risultati del più grande studio condotto ad oggi sugli organ-on chip, ha rivelato come questi sistemi siano in grado di predire la tossicità in ambito umano con maggiore sensibilità e specificità, rispetto sia ai modelli animali sia a quelli in vitro classici. Uno studio condotto direttamente dagli autori ha evidenziato una specificità del fegato su chip pari al 100% e una sensibilità all’87%, molto superiori sia ai modelli animali, sia agli sferoidi epatici che sono stati classificati rispettivamente con sensibilità 0% e 47%. Vale la pena ricordare che le 22 sostanze tossiche utilizzate nello studio avevano già provocato 208 decessi e 10 trapianti di fegato, dunque se le stesse indagini fossero state condotte in fase preclinica, avrebbe potuto evitare molte di queste morti. Nel 2019 un paziente che partecipa alla seconda fase del trial clinico del inarigivir (farmaco per l’epatite B in forma cronica) muore. Si scopre solo dopo che nonostante le prove di efficacia e sicurezza in topi, ratti e marmotte, nell’uomo la combinazione del composto con il tenofovir è letale. Nell’agosto del 2021 un team di ricercatori dimostra tramite fegato su chip che il trattamento misto con i due composti (inarigivir+tenofovir) è epatotossica; anche in questo caso si sarebbe potuto prevedere le possibile interazioni dannose per l’uomo. Ancora molti sono sicuramente gli aspetti che necessitano di sviluppo, miglioramento e integrazione, ma tuttavia è l’inerzia il principale ostacolo alla diffusione di queste nuove tecnologie di ricerca.

Gli autori concludono sostenendo, con la celebre frase “Il re è nudo”, come la verità sulla fallacia dei modelli animali sia ormai ben nota a tutti, ma sia nel contempo taciuta.

Per quanto elaborare modelli del corpo umano possa essere una sfida, perseverare con modelli obsoleti che da tempo hanno mostrato tutti i loro limiti, non ha senso e dunque occorre lavorare per mettere a punto nuovi modelli di ricerca, “dobbiamo capire che il topo non ha vestiti e che esistono modelli migliori per la ricerca nell’uomo.”

Corbett Jim, The Fallacy And Future Of Preclinical Drug Development, Forbes May 26, 2022. https://www.forbes.com/sites/forbestechcouncil/2022/05/26/the-fallacy-and-future-of-preclinical-drug-development/?sh=592ead825041