Un nuovo farmaco può sembrare promettente in laboratorio, superare anni di studi preclinici e arrivare finalmente alla sperimentazione sull’uomo. Ma entrare in uno studio clinico non significa essere vicini al traguardo: la grande maggioranza dei candidati non arriverà mai all’approvazione.
Una nuova analisi pubblicata su NAM Journal ha ricostruito quasi sessant’anni di sviluppo farmaceutico per capire quanto spesso questo accade e, soprattutto, perché. Il risultato principale è difficile da ignorare: nei dati relativi agli anni 2000 e 2010, circa il 91% dei farmaci entrati nella sperimentazione clinica non ha raggiunto l’autorizzazione. Una percentuale sorprendentemente simile a quella osservata negli anni Sessanta.
Nonostante decenni di progressi nella biologia molecolare, nella genomica, nell’imaging, nell’informatica e nelle tecnologie farmaceutiche, il tasso di fallimento dei candidati arrivati alla sperimentazione clinica rimane quindi estremamente elevato.
Sessant’anni di sviluppo farmaceutico, ma il tasso di fallimento resta altissimo
Gli autori hanno realizzato una sintesi sistematica della letteratura scientifica, cercando su PubMed studi peer-reviewed contenenti dati originali e quantitativi sui fallimenti dei farmaci durante le fasi cliniche.
Delle oltre duemila pubblicazioni inizialmente individuate, 32 hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione. Venticinque fornivano dati sui tassi di fallimento, per un totale di 60 dataset relativi al periodo 1963-2017; 17 riportavano invece le cause dei fallimenti, producendo 36 dataset riferiti al periodo 1963-2016.
Per “fallimento clinico” gli autori intendono un candidato farmaco che entra nella fase I della sperimentazione sull’uomo ma non arriva all’autorizzazione alla commercializzazione.
Osservando i dati per decennio emerge un andamento tutt’altro che incoraggiante. Il tasso medio di fallimento era del 89,7% negli anni Sessanta, è sceso all’80,8% negli anni Settanta e al 79,5% negli Ottanta, per poi risalire: 88,1% negli anni Novanta, 90,7% negli anni 2000 e 90,8% negli anni 2010.
Dopo il temporaneo calo degli anni Settanta e Ottanta, i valori tornano a concentrarsi intorno al 90%. Gli autori concludono quindi che non è rilevabile un miglioramento del tasso di fallimento rispetto ai livelli osservati negli anni Sessanta.
Perché i farmaci falliscono?
Sapere che circa nove candidati su dieci vengono persi lungo il percorso clinico è solo una parte del problema. La seconda domanda posta dagli autori riguarda le cause.
I motivi di fallimento sono stati suddivisi in due grandi categorie.
Le ragioni definite “biologiche” comprendono problemi legati a:
- sicurezza e tossicità;
- efficacia;
- biodisponibilità;
- farmacocinetica e farmacodinamica.
Si tratta di caratteristiche che vengono normalmente valutate già durante la fase preclinica, anche attraverso studi sugli animali.
Le ragioni “non biologiche” comprendono invece decisioni commerciali o strategiche, ottimizzazione del portafoglio aziendale e altre motivazioni non direttamente legate alle proprietà biologiche del farmaco.
Il risultato è netto: in media il 76,9%, circa il 77%, dei fallimenti clinici è attribuito a ragioni biologiche, contro il 23,5% dovuto a motivi commerciali, strategici o di altro tipo. In 27 dei 36 dataset analizzati, le ragioni biologiche rappresentavano almeno il 70% dei fallimenti.
La predominanza di questi fattori rimane inoltre relativamente stabile nel tempo. La figura 4 mostra che, nei diversi decenni analizzati, circa il 70-80% dei fallimenti viene attribuito a ragioni biologiche e il 20-30% a ragioni non biologiche, pur con una considerevole variabilità fra i diversi dataset.
Le cause principali sono soprattutto insufficiente efficacia, problemi di sicurezza e profili farmacocinetici o farmacodinamici non adeguati.
Il nodo della sperimentazione preclinica
È proprio questo uno dei punti centrali del lavoro.
Prima di arrivare alla sperimentazione clinica, un candidato farmaco viene sottoposto a numerose valutazioni precliniche. Sicurezza, efficacia e proprietà farmacocinetiche devono apparire sufficientemente favorevoli prima che un nuovo composto possa essere somministrato per la prima volta agli esseri umani.
Queste valutazioni fanno ancora ampio affidamento sui dati ottenuti da modelli animali.
Eppure, osservano gli autori, la maggioranza dei candidati continua a fallire durante la sperimentazione clinica proprio per ragioni biologiche, cioè per caratteristiche che erano state valutate prima dell’ingresso negli studi sull’uomo.
Secondo gli autori, la predominanza dei fattori biologici fra le cause di fallimento suggerisce quindi che gli attuali sistemi di valutazione preclinica non siano sufficientemente predittivi. La concordanza tra risultati ottenuti negli animali e risultati osservati nell’essere umano può infatti essere molto variabile, sia per quanto riguarda specifiche tossicità sia più in generale per la capacità di prevedere gli esiti degli studi clinici.
Differenze biologiche e farmacologiche tra specie possono riguardare, per esempio, l’assorbimento di un farmaco, la sua biodisponibilità, il metabolismo e le risposte tossiche. Nell’introduzione gli autori ricordano anche che una precedente analisi aveva stimato che solo il 19% degli effetti avversi gravi osservati nell’essere umano venisse identificato negli animali.
Il problema, quindi, è quello della traslazione: quanto sono realmente in grado i risultati ottenuti nella fase preclinica di prevedere ciò che accadrà quando il farmaco viene somministrato a un essere umano?
Dopo oltre mezzo secolo di sviluppo farmaceutico, i dati raccolti dagli autori indicano che questo rimane un punto critico.
Le NAM: modelli basati sulla biologia umana
È in questo contesto che assumono importanza le cosiddette New Approach Methodologies, o NAM.
Gli autori utilizzano questo termine come definizione ombrello per metodologie non animali e human-relevant progettate per migliorare la previsione delle risposte biologiche umane. Fra queste rientrano approcci in vitro, in silico e altre tecnologie emergenti, come:
- organoidi umani;
- organ-on-chip;
- tessuti tridimensionali;
- modelli computazionali avanzati;
- sistemi di modellizzazione farmacocinetica.
Un organoide è una struttura tridimensionale ottenuta da cellule che può riprodurre alcune caratteristiche strutturali e funzionali di un organo umano. Gli organ-on-chip utilizzano invece dispositivi microfluidici per ricreare aspetti dell’ambiente fisico e biologico dei tessuti umani.
L’obiettivo è produrre dati più direttamente pertinenti all’essere umano e migliorare la capacità di prevedere sicurezza, efficacia e comportamento di un farmaco prima della sperimentazione clinica.
Quando un fegato su chip vede ciò che gli animali non avevano rilevato
L’articolo riporta alcuni esempi significativi.
In uno studio, sistemi di fegato umano su chip sono stati messi alla prova su farmaci noti per poter provocare nell’essere umano un danno epatico indotto da farmaci (DILI). Si trattava di sostanze che avevano superato i precedenti test sugli animali ed erano quindi arrivate alla sperimentazione clinica, ma che successivamente si erano rivelate tossiche per il fegato umano. Il Liver-Chip è riuscito a identificare correttamente 13 di questi 15 farmaci epatotossici, mostrando quindi la capacità di rilevare un rischio che la sperimentazione animale non aveva intercettato prima dell’esposizione umana.
Un altro studio basato su organoidi di fegato e cuore umano ha rilevato la tossicità di 7 sostanze su 10 la cui tossicità non era stata individuata nei precedenti test sugli animali.
Per gli autori, approcci di questo tipo affrontano direttamente uno dei principali problemi individuati nella loro analisi: la comparsa di tossicità nell’essere umano nonostante risultati preclinici apparentemente accettabili.
Anche la dose può cambiare radicalmente da una specie all’altra
Un altro campo particolarmente importante è la farmacocinetica, cioè lo studio di ciò che l’organismo fa a un farmaco: come viene assorbito, distribuito, metabolizzato ed eliminato.
Le differenze fisiologiche tra specie possono produrre discrepanze molto grandi.
L’articolo cita il caso della moxonidina, la cui biodisponibilità orale è pari all’88% nell’essere umano ma solo al 5% nel ratto. Differenze di questa entità possono influire direttamente sulla scelta delle dosi da utilizzare nei primi studi clinici.
Tra le NAM già utilizzate in questo campo vi sono i modelli PBPK, physiologically based pharmacokinetic models, che rappresentano matematicamente la fisiologia umana per prevedere il comportamento di un farmaco nell’organismo.
Questi modelli hanno già fornito dati rilevanti per numerose approvazioni regolatorie, in particolare nella valutazione delle interazioni tra farmaci, nelle popolazioni speciali e in oncologia.
Studiare l’efficacia direttamente in sistemi umani
Le NAM possono essere importanti anche per affrontare un’altra delle principali cause di fallimento: la mancanza di efficacia.
Organoidi, tessuti biostampati in 3D e organ-on-chip permettono di studiare la risposta a un trattamento in sistemi che cercano di riprodurre più fedelmente la fisiopatologia umana.
L’articolo cita, per esempio, un modello human-on-a-chip sviluppato per rare neuropatie autoimmuni. I dati ottenuti con questo sistema sono stati utilizzati in una richiesta regolatoria per un farmaco sperimentale e hanno contribuito all’autorizzazione di uno studio clinico di fase II.
Secondo gli autori, migliaia di NAM sono già disponibili o catalogate per la ricerca di base e preclinica, mentre la loro integrazione nelle fasi più avanzate dello sviluppo dei farmaci rimane ancora limitata.
Un cambiamento che sta arrivando anche a livello normativo
La trasformazione non riguarda soltanto i laboratori.
Negli Stati Uniti, il FDA Modernization Act 2.0 del 2022 ha aperto alla possibilità di utilizzare NAM al posto dei test animali nella valutazione preclinica di sicurezza ed efficacia. Gli autori ricordano inoltre le successive iniziative della FDA e dei National Institutes of Health volte a sviluppare, validare e favorire l’impiego di metodologie basate sull’essere umano.
Anche in Europa sono in corso programmi e iniziative diretti ad accelerare lo sviluppo e l’adozione delle NAM nella ricerca biomedica e nella valutazione di medicinali e dispositivi medici.
Gli autori sottolineano inoltre il crescente interesse dell’industria farmaceutica verso questi sistemi.
La questione fondamentale sarà verificare se la loro adozione sistematica nella valutazione preclinica riuscirà finalmente a modificare, nei prossimi decenni, il tasso di fallimento clinico dei farmaci.
Le NAM hanno ancora limiti da superare
Lo studio non presenta le nuove metodologie come strumenti già perfetti.
Alcuni modelli avanzati presentano ancora limiti legati, per esempio, alla durata degli esperimenti, alla variabilità tra donatori e laboratori, alla standardizzazione e alla riproducibilità. Gli autori sottolineano quindi la necessità di buone pratiche di coltura cellulare, di una reportistica standardizzata e della qualificazione formale dei modelli, insieme a maggiori investimenti nel loro sviluppo e nella loro validazione.
I limiti dell’analisi
Anche i risultati di questa sintesi devono essere interpretati considerando diversi limiti metodologici.
Gli studi inclusi sono molto eterogenei: differiscono per aree geografiche, fonti dei dati, periodi considerati, dimensioni dei campioni e fasi cliniche analizzate. I dataset potrebbero inoltre sovrapporsi in parte, perché nella maggior parte degli studi non è possibile identificare i singoli candidati farmaci.
Per questa ragione gli autori non hanno condotto una meta-analisi formale, ma una sintesi descrittiva dei dati suddivisa per decennio.
La ricerca bibliografica è stata inoltre limitata a PubMed, agli articoli in inglese e alla letteratura peer-reviewed. Titoli e abstract sono stati selezionati inizialmente da un solo revisore e 109 pubblicazioni non hanno potuto essere incluse perché il testo completo non era disponibile.
Gli autori riconoscono infine che alcuni membri del gruppo di ricerca sono affiliati a organizzazioni che promuovono metodi non animali o ad aziende che sviluppano queste tecnologie. Per limitare il possibile rischio di bias, il protocollo dello studio è stato registrato preventivamente, sono stati stabiliti criteri di selezione predefiniti e l’estrazione dei dati a testo completo è stata svolta indipendentemente da due revisori.
Dopo sessant’anni, il problema resta aperto
Il risultato complessivo della ricerca è difficile da ignorare.
Circa nove candidati farmaci su dieci continuano a fallire dopo essere entrati nella sperimentazione clinica e circa il 77% dei fallimenti è associato a problemi biologici — sicurezza, efficacia e farmacocinetica — che vengono già valutati durante la fase preclinica.
Per gli autori, questi dati evidenziano le persistenti difficoltà nel tradurre i risultati preclinici in risultati clinici e mostrano la necessità di modernizzare le strategie utilizzate prima della sperimentazione sull’essere umano.
La crescente disponibilità di organoidi, organ-on-chip, modelli computazionali e altre metodologie basate sulla biologia umana offre oggi la possibilità di costruire una ricerca preclinica più direttamente rilevante per la nostra specie.
Ma sarà il dato più importante a stabilire se questa trasformazione avrà successo: la capacità di prevedere meglio ciò che accade nell’essere umano e di trasformare più efficacemente la ricerca preclinica in terapie sicure ed efficaci per i pazienti.
Articolo originale: Filipova D., Boomgaarden W., Fox L., et al. (2026). Need for NAMs: A systematic evidence synthesis revealing over half a century of drug development failure. NAM Journal, 2, 100119. DOI: 10.1016/j.namjnl.2026.100119.
