Sviluppare un nuovo farmaco resta un processo lungo, costoso e soprattutto incerto. Secondo un recente studio pubblicato su Cell da Wenqiang Liu e colleghi, oltre il 90% dei candidati che arrivano alla sperimentazione clinica non riesce a completare con successo il percorso di sviluppo. Le principali cause sono la mancanza di efficacia, responsabile secondo gli autori di circa il 55% dei fallimenti, e problemi di tossicità, che pesano per circa il 28%.
Una parte del problema nasce molto prima della sperimentazione sull’uomo. Per decenni la ricerca farmacologica preclinica si è basata in larga misura su animali da laboratorio. Topo, ratto o scimmia non sono semplicemente versioni ridotte dell’essere umano: differenze genetiche, fisiologiche, metaboliche e immunologiche possono rendere difficile prevedere con precisione ciò che accadrà nei pazienti.
Da qui nasce l’interesse crescente per le cosiddette NAM, New Approach Methodologies: un insieme di metodologie che cercano di studiare direttamente la biologia umana utilizzando cellule, tessuti tridimensionali, sistemi ingegnerizzati e modelli computazionali. La review di Liu e colleghi passa in rassegna soprattutto tre grandi protagonisti di questa trasformazione: cellule staminali, organoidi e approcci in silico basati anche sull’intelligenza artificiale.
Non un singolo sostituto dell’animale, ma una nuova cassetta degli attrezzi
Il termine NAM raccoglie in realtà metodologie molto diverse. Gli autori distinguono approcci in silico, basati su modelli matematici, simulazioni e machine learning; metodi in chemico, che studiano direttamente molecole e sistemi chimico-biologici isolati; e sistemi in vitro, che comprendono cellule, organoidi e tessuti ingegnerizzati. La review si concentra soprattutto sulle tecnologie cellulari, sugli organoidi e sull’intelligenza artificiale.
Il punto centrale è l’integrazione tra queste tecnologie. Gli autori delineano una pipeline di ricerca in cui approcci diversi vengono combinati lungo le varie fasi della scoperta e dello sviluppo di un farmaco: l’AI può individuare o progettare una molecola promettente, una coltura cellulare può verificarne gli effetti su cellule umane, un organoide può mostrarne il comportamento in un tessuto tridimensionale più complesso e altri sistemi possono contribuire a definirne metabolismo, tossicità e potenziale efficacia clinica.
È quindi meno corretto parlare di un nuovo “modello” destinato a prendere il posto del vecchio, e più utile pensare a un ecosistema di strumenti complementari.
Cellule staminali: portare in laboratorio la biologia del paziente
Uno dei pilastri delle NAM è rappresentato dalle cellule staminali pluripotenti umane. Particolarmente importanti sono le iPSC, cellule adulte che vengono riprogrammate fino a riacquistare caratteristiche simili a quelle delle cellule staminali pluripotenti.
Da queste cellule è possibile ottenere neuroni, cardiomiociti, cellule del fegato, dell’endotelio vascolare e numerosi altri tipi cellulari. Ciò consente di ricostruire in laboratorio almeno alcuni aspetti della biologia di uno specifico paziente, conservandone il patrimonio genetico.
Le applicazioni riportate nella review attraversano praticamente tutti gli organi. Neuroni derivati da iPSC vengono utilizzati per studiare malattie come Alzheimer, Parkinson e sclerosi laterale amiotrofica; cardiomiociti umani permettono di analizzare aritmie, cardiomiopatie e tossicità cardiaca dei farmaci; cellule vascolari, epatiche, polmonari e retiniche consentono di esplorare meccanismi patologici difficilmente osservabili direttamente nell’uomo.
Queste colture possono inoltre essere combinate con editing genetico, sistemi reporter e screening automatizzati. È così possibile modificare un gene, osservare come cambia la risposta della cellula e testare in parallelo centinaia o migliaia di composti.
Ma esistono limiti importanti. Una cellula coltivata in laboratorio non è automaticamente equivalente a una cellula adulta all’interno di un organismo. Molte cellule ottenute da iPSC rimangono relativamente immature e possono non riprodurre correttamente fenomeni legati all’invecchiamento. Esistono inoltre differenze fra linee cellulari e fra diverse procedure di differenziamento, mentre standardizzazione, costi e riproducibilità restano problemi rilevanti. Gli stessi autori sottolineano quindi che queste piattaforme sono potenti, ma non ancora universalmente standardizzate o pronte per qualsiasi impiego regolatorio.
Organoidi: dal singolo tipo cellulare a un piccolo tessuto tridimensionale
Il passo successivo consiste nell’abbandonare la coltura bidimensionale di un solo tipo di cellule e costruire qualcosa di più simile a un tessuto.
Gli organoidi sono strutture tridimensionali formate da più popolazioni cellulari che possono auto-organizzarsi e riprodurre alcune caratteristiche dell’architettura e della funzione di un organo reale. Possono derivare da cellule staminali pluripotenti oppure direttamente dai tessuti dei pazienti.
Esistono oggi organoidi del cervello, retina, cuore, polmone, fegato, rene, pancreas, intestino e di molti tumori. In oncologia sono particolarmente interessanti perché gli organoidi ottenuti da una biopsia possono conservare una parte delle caratteristiche genetiche e fenotipiche del tumore da cui provengono.
Questo apre una possibilità rilevante per la medicina di precisione: invece di chiedersi soltanto quale terapia funzioni “in media” per un determinato tumore, si può provare a testare diversi farmaci sull’organoide derivato dal singolo paziente. Biobanche di organoidi tumorali vengono infatti utilizzate per integrare screening farmacologici, analisi istologiche, genomica, proteomica e test di immunoterapie. In diversi studi discussi nella review, la risposta osservata negli organoidi rispecchia o contribuisce a prevedere la risposta clinica del paziente.
L’ingegneria biologica sta ulteriormente aumentando la complessità di questi sistemi. Organoidi vascolarizzati, organ-on-chip, biomateriali, sistemi a flusso e biostampa 3D cercano di riprodurre non soltanto le cellule di un organo, ma anche il loro microambiente fisico e le interazioni con altri tessuti.
Anche qui, tuttavia, “mini-organo” non significa organo completo. Molti organoidi presentano maturazione incompleta, una vascolarizzazione insufficiente e una diversità cellulare inferiore a quella del tessuto reale; riprodurre correttamente il sistema immunitario o il microambiente tumorale rimane complesso. Anche ossigeno e nutrienti devono diffondere attraverso la struttura, creando problemi quando le dimensioni aumentano.
L’intelligenza artificiale entra nella pipeline
Il terzo fronte analizzato dagli autori è quello delle NAM in silico. In questo caso non si costruisce necessariamente un modello fisico: si utilizzano grandi quantità di dati biologici e clinici per formulare previsioni.
Machine learning e deep learning possono integrare genomica, trascrittomica, proteomica, immagini mediche, cartelle cliniche e informazioni sulla struttura delle molecole. Le possibili applicazioni coprono quasi l’intero percorso di sviluppo di un farmaco: individuazione dei bersagli terapeutici, screening virtuale di molecole, riposizionamento di farmaci già esistenti, progettazione di nuovi composti, previsione del legame fra farmaco e bersaglio, stima delle proprietà ADMET — assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e tossicità — e previsione della risposta individuale a una terapia.
È probabilmente qui che emerge con maggiore chiarezza la complementarità fra le diverse NAM. Un algoritmo può selezionare fra milioni di possibilità un piccolo gruppo di molecole promettenti; cellule e organoidi possono quindi verificare sperimentalmente quelle previsioni. A loro volta, i dati ottenuti dagli esperimenti possono essere utilizzati per migliorare ulteriormente i modelli computazionali.
Ma l’AI non elimina la necessità della verifica sperimentale. La qualità delle previsioni dipende dalla qualità dei dati utilizzati per addestrare i modelli. Dataset poco rappresentativi possono introdurre bias; malattie rare possono offrire pochi esempi; dati provenienti da laboratori differenti possono non essere direttamente confrontabili. A questo si aggiungono problemi di riproducibilità, privacy, interpretabilità degli algoritmi e aggiornamento dei modelli quando cambiano popolazioni e pratiche cliniche.
In altre parole, un risultato generato dall’AI non diventa affidabile semplicemente perché è stato prodotto da un algoritmo sofisticato.
Dal laboratorio alla clinica
Un aspetto importante della review è che le NAM non sono più presentate soltanto come tecnologie sperimentali. Alcune hanno già raggiunto studi clinici o vengono utilizzate per sostenere la selezione e lo sviluppo di terapie.
Gli autori riportano sperimentazioni che coinvolgono piattaforme basate su cellule staminali, organoidi e AI in ambiti che vanno dalle patologie neurologiche e oculari ai tumori e alla fibrosi polmonare. Descrivono inoltre esempi nei quali più metodologie vengono integrate nello stesso percorso di sviluppo.
Questo, tuttavia, non significa che la transizione sia conclusa. Il passaggio da uno studio sperimentale convincente a uno strumento utilizzabile per decisioni regolatorie richiede livelli molto più elevati di standardizzazione e validazione.
Un organoide che funziona bene in un singolo laboratorio deve produrre risultati confrontabili anche altrove. Un algoritmo deve essere validato su popolazioni indipendenti. Un protocollo basato su cellule staminali deve controllare la variabilità fra lotti. E tutti questi sistemi devono disporre di criteri chiari che definiscano quando e per quale scopo possono essere considerati sufficientemente predittivi.
Anche la regolamentazione sta cambiando
La crescita delle NAM procede parallelamente a un cambiamento normativo, particolarmente evidente negli Stati Uniti.
La review ricostruisce una successione di iniziative della FDA e dei National Institutes of Health. Fra queste figurano il FDA Modernization Act 2.0 del 2022, che ha eliminato l’obbligo generale di basarsi su studi animali per la valutazione preclinica e riconosciuto metodologie alternative, programmi NIH dedicati ai tissue chips e agli organoidi e, nel 2025, una roadmap FDA orientata alla riduzione dell’impiego degli animali negli studi preclinici di sicurezza.
Per gli autori, tuttavia, modificare le norme non basta. Servono procedure operative standardizzate, confronti indipendenti fra piattaforme, condivisione dei dati secondo principi FAIR — dati reperibili, accessibili, interoperabili e riutilizzabili — e collaborazione fra università, industria, autorità regolatorie, clinici e associazioni di pazienti.
La review introduce anche una dimensione sociale: se queste tecnologie devono diventare la base di una ricerca più rappresentativa della popolazione umana, occorre evitare che rimangano accessibili soltanto a pochi centri dotati di infrastrutture molto costose. Scalabilità, formazione, accesso ai dati e possibilità di applicare le NAM anche in contesti con minori risorse diventano quindi parte del problema scientifico.
Il futuro è nell’integrazione
La metafora scelta dagli autori per descrivere il futuro delle NAM è quella di una fabbrica di Lego. Cellule staminali, organoidi, sistemi microfisiologici, organ-on-chip, metodologie in chemico, dati multi-omici e intelligenza artificiale sono pezzi differenti, ciascuno con una funzione particolare.
Il vantaggio emerge dalla possibilità di combinarli.
Una futura pipeline potrebbe partire da simulazioni in silico per identificare un bersaglio e progettare una molecola; utilizzare metodologie chimiche per ottimizzarne le proprietà; verificarne attività e tossicità su cellule umane; passare quindi a organoidi o sistemi multi-organo per studiare interazioni più complesse e integrare infine tutti questi dati in modelli predittivi.
È anche il punto sul quale la review è più ambiziosa. Gli autori prevedono che il ruolo centrale storicamente occupato dai modelli animali possa progressivamente diventare un ruolo di supporto, fino al totale rimpiazzo.
Una rivoluzione ancora in costruzione
Il messaggio più interessante della review non è quindi che sia stato trovato un singolo sostituto perfetto degli animali. È quasi l’opposto: nessuno dei nuovi modelli è sufficiente da solo.
Le colture cellulari consentono un controllo sperimentale straordinario, ma riproducono solo una parte della complessità di un organismo. Gli organoidi aggiungono struttura e interazioni fra cellule, ma rimangono modelli incompleti. L’intelligenza artificiale può integrare quantità di dati impossibili da analizzare manualmente, ma dipende dai dati disponibili e necessita di verifiche biologiche.
La trasformazione potrebbe nascere proprio dalla loro integrazione.
Se standardizzazione, riproducibilità e validazione regolatoria riusciranno a tenere il passo con l’innovazione tecnologica, la scoperta dei farmaci potrebbe spostarsi progressivamente da un sistema basato soprattutto sulla capacità di estrapolare risultati dagli animali a uno costruito sempre più direttamente sulla biologia umana.
È questa, in sostanza, la tesi della review di Liu e colleghi: non eliminare un modello per sostituirlo con un altro, ma costruire una nuova filiera della ricerca farmacologica in cui cellule umane, tessuti tridimensionali e modelli computazionali lavorino insieme per rendere più predittivo il percorso che porta dal laboratorio al paziente.
Articolo originale: Wenqiang Liu, Paul D. Pang, Catherine A. Wu, Danilo Tagle e Joseph C. Wu, New approach methodologies for drug discovery, Cell (2026), DOI 10.1016/j.cell.2026.02.012.
