Ricercatori del Massachusetts Institute of Technology hanno sviluppato una piattaforma tridimensionale di tessuto cerebrale umano che, per la prima volta, integra in un’unica coltura tutti i principali tipi cellulari del cervello: neuroni, cellule gliali e componenti vascolari. Questi modelli, battezzati Multicellular Integrated Brains (miBrains), sono ottenuti a partire da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) provenienti da singoli donatori. Riproducono funzioni e caratteristiche fondamentali del tessuto cerebrale umano, possono essere personalizzati tramite editing genetico e sono producibili in quantità sufficienti per studi su larga scala.
Sebbene ogni unità sia più piccola di una moneta da dieci centesimi, il loro valore scientifico è elevato: i miBrains offrono ai ricercatori e alle aziende farmaceutiche un modello vivente molto più complesso rispetto alle colture tradizionali, utile per comprendere la biologia cerebrale e sviluppare terapie più efficaci.
Secondo Li-Huei Tsai, direttrice del Picower Institute for Learning and Memory e autrice senior dello studio, «il miBrain è l’unico sistema in vitro che contiene tutti e sei i principali tipi cellulari presenti nel cervello umano». Tsai aggiunge che, nella prima applicazione sperimentale, i miBrains hanno permesso di chiarire come uno dei marcatori genetici più comuni per il morbo di Alzheimer modifichi le interazioni cellulari fino a generare la patologia.
Modelli innovativi per studiare il cervello
Più un modello assomiglia alla complessità del cervello reale, più affidabili diventano le sue indicazioni sulla fisiologia e sull’efficacia dei potenziali trattamenti. Nel cervello umano, neuroni e cellule di supporto interagiscono tra loro in un ambiente tridimensionale ricco di vasi sanguigni e componenti immunitarie: tutti elementi che possono influire sulla salute o sullo sviluppo della malattia.
Le colture cellulari semplici sono facili da manipolare, ma non catturano la complessità del tessuto cerebrale. I modelli animali, pur essendo più completi, richiedono costi elevati, tempi lunghi e non sempre replicano fedelmente la biologia umana. I miniBrains si collocano tra questi due estremi: mantengono l’accessibilità delle colture cellulari, ma forniscono risposte più vicine alla realtà del cervello umano.
Poiché ogni modello deriva dalle cellule di un singolo individuo, può essere personalizzato in base al suo profilo genetico. Durante la crescita, i sei tipi cellulari si auto-organizzano in strutture funzionali, compresi vasi sanguigni in miniatura, difese immunitarie locali e reti di trasmissione dei segnali nervosi. I ricercatori hanno anche verificato la presenza di una barriera emato-encefalica funzionante, indispensabile per studiare l’ingresso delle sostanze nel cervello.
Robert Langer, co-autore senior, sottolinea che questo modello rappresenta «un risultato scientifico di grande interesse», soprattutto in un periodo in cui si punta a ridurre e sostituire l’uso di animali nella ricerca sui farmaci.
Un’architettura costruita su due elementi chiave
Lo sviluppo dei miBrains ha richiesto anni di lavoro, soprattutto per individuare un materiale capace di sostenere i diversi tipi cellulari e permettere loro di funzionare correttamente. Il gruppo si è ispirato alla matrice extracellulare (ECM), la struttura naturale che sostiene le cellule nei tessuti biologici. È nato così un idrogel chiamato neuromatrix, che combina polisaccaridi, proteoglicani e membrane basali: una miscela che fornisce supporto fisico e favorisce lo sviluppo di neuroni funzionali.
Cruciale è stata anche la definizione delle proporzioni corrette dei sei tipi cellulari. Le stime disponibili sono sempre state approssimative, e trovare l’equilibrio giusto ha richiesto molte iterazioni sperimentali. Ogni tipo cellulare è stato generato separatamente da cellule iPSC e verificato per autenticità. Solo dopo numerosi tentativi i ricercatori hanno identificato la combinazione capace di formare unità neurovascolari strutturate e funzionanti.
Questa modularità è uno dei punti di forza del modello: poiché le cellule vengono coltivate separatamente, ognuna può essere modificata geneticamente per creare versioni personalizzate del miBrain, utili per studiare specifiche condizioni fisiologiche o patologiche.
Un’applicazione concreta: comprendere il ruolo della variante APOE4 nell’Alzheimer
Per dimostrare le potenzialità della piattaforma, gli scienziati hanno studiato APOE4, il più forte fattore genetico di rischio per il morbo di Alzheimer. Gli astrociti, che producono la proteina APOE, sono noti come un elemento chiave, ma il modo in cui la variante APOE4 contribuisce alla patologia è ancora poco chiaro.
I miBrains sono particolarmente adatti a questo tipo di indagine per due ragioni:
- includono astrociti integrati con tutti gli altri tipi cellulari, riproducendo le interazioni naturali;
- consentono di combinare astrociti APOE4 con altre cellule portatrici della variante neutra APOE3, isolando così il loro contributo alla malattia.
Gli esperimenti hanno rivelato che gli astrociti APOE4 mostrano segnali di reattività immunitaria tipici dell’Alzheimer solo quando inseriti in un ambiente multicellulare completo, e non quando coltivati da soli.
I ricercatori hanno inoltre monitorato amiloide e tau fosforilata, due proteine chiave nella patologia. Come previsto, i miniBrains con la variante APOE4 accumulavano entrambe, mentre quelli APOE3 no. Sorprendentemente, anche nei miBrains APOE3 contenenti soltanto astrociti APOE4 si osservava un accumulo di amiloide e tau.
Approfondendo i meccanismi cellulari, il team ha scoperto che la comunicazione molecolare tra astrociti e microglia è indispensabile per generare tau fosforilata: rimuovendo la microglia dal modello APOE4 la produzione si riduceva significativamente. La somministrazione di terreno di coltura proveniente da astrociti e microglia insieme aumentava la tau fosforilata, mentre i terreni derivati da un solo tipo cellulare no.
Prospettive future
I ricercatori intendono ora arricchire ulteriormente i miBrains, ad esempio introducendo microfluidica per simulare il flusso sanguigno nei vasi o tecniche avanzate di sequenziamento per caratterizzare i neuroni in modo più dettagliato.
Secondo il team, i miBrains potranno accelerare le scoperte scientifiche e lo sviluppo di nuovi trattamenti, non solo per l’Alzheimer ma per molte altre malattie neurologiche.
Fonte: “MIT invents human brain model with six major cell types to enable personalized disease research, drug discovery” https://picower.mit.edu/news/mit-invents-human-brain-model-six-major-cell-types-enable-personalized-disease-research-drug
