Da decenni il test del nuoto forzato è uno degli strumenti più usati nei laboratori per studiare i farmaci antidepressivi. Un topo o un ratto viene collocato in un cilindro riempito d’acqua dal quale non può uscire e viene lasciato nuotare per diversi minuti. Dopo tentativi iniziali di fuga, l’animale riduce progressivamente i movimenti e rimane immobile, galleggiando, una condizione che viene registrata e misurata come dato sperimentale. Se un farmaco riduce questo tempo di immobilità, viene interpretato come “effetto antidepressivo”. Un metodo che ha prodotto migliaia di pubblicazioni scientifiche.
Una revisione sistematica con meta-analisi, pubblicata nel 2025 sulla rivista Behavioural Pharmacology, ha però deciso di fermarsi e guardare l’intero quadro. Gli autori hanno analizzato centinaia di studi per capire se i risultati ottenuti con questo test siano davvero affidabili o se siano influenzati da fattori meno visibili, come la qualità degli esperimenti e i bias di pubblicazione.
Il primo dato colpisce per la sua forza: messi insieme, gli studi mostrano un effetto medio molto grande degli antidepressivi nel ridurre l’immobilità degli animali. A prima vista sembrerebbe una conferma solida dell’utilità del test. Il problema emerge quando si guarda come questi risultati sono stati ottenuti e, soprattutto, quali risultati non sono mai arrivati alla pubblicazione.
La revisione evidenzia infatti un livello “notevole” di bias di pubblicazione. In pratica, gli esperimenti che mostrano un effetto positivo degli antidepressivi hanno molte più probabilità di essere pubblicati rispetto a quelli in cui il farmaco non funziona. Gli studi “negativi” tendono a restare nei cassetti. Questo meccanismo altera l’immagine complessiva e fa apparire gli effetti più forti e più affidabili di quanto siano realmente.
A questo si aggiunge un secondo problema, forse ancora più serio: la scarsa qualità del reporting metodologico. Nella stragrande maggioranza degli articoli non è chiaro se gli animali siano stati assegnati ai gruppi in modo casuale, se chi conduceva l’esperimento fosse all’oscuro del trattamento ricevuto, o se il numero di animali fosse stato stabilito con criteri statistici adeguati. Solo circa l’un per cento delle pubblicazioni menziona questi aspetti fondamentali, e spesso senza spiegare come siano stati applicati. Anche quando gli autori dichiarano di seguire linee guida internazionali, le informazioni fornite risultano incomplete o incoerenti.
Lo studio mette in luce anche alcune incongruenze difficili da ignorare. Diversi antidepressivi efficaci nell’uomo non mostrano alcun effetto nel test del nuoto forzato, né nei topi né nei ratti. Per farmaci molto usati, come la fluoxetina, la relazione tra dose ed effetto risulta incerta. L’unico risultato davvero solido e riproducibile riguarda l’imipramina, che mostra un effetto dose-dipendente in entrambe le specie. Questo suggerisce che il test non risponde in modo uniforme ai diversi antidepressivi, riducendone l’affidabilità come strumento di screening generale.
Il quadro che emerge solleva dubbi profondi sulla solidità della letteratura preclinica basata su questo modello. Quando risultati selezionati e informazioni metodologiche carenti si accumulano nel tempo, il rischio è costruire una narrativa scientifica più ottimista di quanto i dati giustifichino.
È importante chiarire che questa meta-analisi non si occupava di stabilire se i risultati ottenuti nel test del nuoto forzato siano generalizzabili agli esseri umani, ma di valutare quanto siano affidabili i risultati prodotti all’interno di questo specifico modello sperimentale. Il tema della generalizzabilità è stato invece valuatato da un altro recente articolo.
Un altro studio retrospettivo pubblicato sulla rivista scientifica Drug Discovery Today nel 2021 aveva invece già esaminato come il test del nuoto forzato fosse stato utilizzato dalle principali aziende farmaceutiche nello sviluppo di nuovi antidepressivi e se i risultati ottenuti sugli animali avessero poi trovato riscontro negli studi clinici. Analizzando 145 pubblicazioni industriali, gli autori avevano identificato 109 composti testati nel test del nuoto forzato, che avevano coinvolto almeno oltre 15.000 animali. Di questi composti, solo il 28% era stato successivamente studiato negli esseri umani per la depressione. Il dato più rilevante? Tra i composti arrivati alla sperimentazione clinica, solo una minima parte mostrava una reale corrispondenza tra i risultati nel test sugli animali e l’efficacia negli esseri umani. In molti casi il test indicava un presunto effetto antidepressivo che non veniva poi confermato negli studi clinici, mentre nessuno dei composti analizzati è oggi approvato per il trattamento della depressione. In altre parole, il test del nuoto forzato si è dimostrato poco affidabile nel prevedere quali farmaci avrebbero funzionato nelle persone.
Questo lavoro rafforza in modo indipendente e complementare le criticità emerse dalla meta-analisi più recente. Se quest’ultima mostra che la letteratura sul test è indebolita da bias di pubblicazione e gravi problemi metodologici, l’analisi pubblicata nel 2021 evidenzia che, anche quando il test “funziona” secondo i suoi stessi criteri, fornisce informazioni scarsamente utili per lo sviluppo di nuovi antidepressivi destinati agli esseri umani. Il problema, quindi, non è solo come il test viene condotto o riportato, ma cosa è realisticamente in grado di dirci anche nel caso fosse condotto in modo metodologicamente impeccabile.
Nel complesso, l’integrazione dei due lavori restituisce un quadro coerente e fortemente critico: il test del nuoto forzato produce dati che sono fragili all’interno del modello stesso e che, allo stesso tempo, non si traducono in benefici clinici misurabili. Questo rende sempre più difficile giustificare l’uso continuativo di una procedura altamente stressante per gli animali, a fronte di un contributo scientifico e terapeutico così limitato.
Non a caso nel Regno Unito è stata confermata l’intenzione di porre fine alle licenze per il Forced Swimming Test, ovvero il test del nuoto forzato. Molte grandi aziende farmaceutiche, tra cui Johnson & Johnson, Sanofi, Bayer, GlaxoSmithKline e Pfizer, hanno già dichiarato che non utilizzeranno più il test del nuoto forzato nei loro programmi di ricerca.
La scelta adottata nel Regno Unito rappresenta un segnale forte per la comunità scientifica internazionale: è possibile, e necessario, progredire abbandonando pratiche obsolete e dannose, orientandosi verso metodi di ricerca più etici e scientificamente affidabili, basati sui NAMs (Non-Animal Methods). Ci auguriamo che anche l’Italia intraprenda un percorso concreto in questa direzione, investendo nella ricerca senza animali e seguendo l’esempio britannico, che dimostra come norme, consapevolezza pubblica e bisogni scientifici possano convergere per produrre benefici reali per gli animali, per le persone e per l’ambiente.
Bibliografia per approfondimenti
Martins T, Ramos-Hryb AB, da Silva MAB, do Prado CSH, Eckert FB, Triches FF, da Costa JE, Bolzan JA, McCann SK, Lino de Oliveira C. Antidepressant effect or bias? Systematic review and meta-analysis of studies using the forced swimming test. Behav Pharmacol. 2025 Sep 1;36(6):347-363. doi: 10.1097/FBP.0000000000000844. Epub 2025 Jul 15. PMID: 40742792.
Trunnell ER, Carvalho C. The forced swim test has poor accuracy for identifying novel antidepressants. Drug Discov Today. 2021 Dec;26(12):2898-2904. doi: 10.1016/j.drudis.2021.08.003. Epub 2021 Aug 12. PMID: 34390862.
