Utilizzo degli organoidi cardiaci ed epatici per testare tossine ambientali e derivati di trattamenti pesticidi

L’esposizione a tossine ambientali, metalli pesanti e altre molecole tossiche derivanti ad esempio da trattamenti pesticidi, è a livello mondiale un problema di salute pubblica di primaria importanza. L’utilizzo di terreni e acque contaminate rappresenta la principale forma di interazione con queste sostanze. Oggi conosciamo molto più approfonditamente che in passato gli effetti avversi di queste sostanze, vediamone dunque alcuni:-l’esposizione ai metalli pesanti è causa di danni cellulari e tessutali, con significative complicazioni soprattutto nei bambini; risulta implicata in disturbi gastrointestinali, neurologici (incluso lo spettro autistico), cardiaci ed epatici; è in grado di alterare la funzionalità degli organuli cellulari, dei lipidi di membrana e degli enzimi citoplasmatici. I metalli pesanti sono poi in grado di interagire con gli acidi nucleici e le proteine del nucleo, determinando alterazione del DNA, morte cellulare e forme tumorali.-i metalli pesanti non sono i soli composti tossici, ne esistono molti altri presenti ad esempio nei trattamenti pesticidi in grado di provocare danni non solo alla salute umana ma altresì alla fauna selvatica, alcuni dei quali banditi come il DDT. Da sottolineare che oltre all’intossicazione acuta, queste sostanze possono determinare disturbi cronici quali il cancro, il diabete, disfunzioni endocrine, malattie neurodegenerative e potenziali alterazioni epigenetiche. Solitamente gli studi hanno previsto l’utilizzo di modelli animali e di colture cellulari 2D, entrambe se pur per ragioni diverse risultano non abbastanza specifici e pertanto fuorvianti sui meccanismi di tossicità che si realizzano in vivo. Ma esiste un’altra possibilità che è rappresentata dai tessuti 3D, volti a costituire gli organoidi bioingegnerizzati in questo caso di fegato e di cuore, derivanti totalmente da linee cellulari umane. L’obiettivo dello studio in questione era quello di testare su organoidi di cuore e di fegato, alcune sostanze già ben note e conosciute, ma solo per gli studi su modelli animali o 2D. I criteri di valutazione della risposta cellulare alle tossine in esame, sono stati tre: quantificazione dell’ATP cellulare, test di vitalità/citotossicità e test del battito cardiaco. Il modello si è rivelato utile sia per uno studio degli effetti sistemici, che per quelli mirati su singolo organo. Le attività tissutali in risposta alle sostanze tossiche si sviluppano con maggiore rapidità, più facilmente e con meno dispendio economico di quanto avviene con altri modelli di ricerca. Inoltre, la combinazione dei diversi test eseguiti sugli organoidi, consente di avere un quadro di tossicità più completo e di carattere anche progressivo. L’obiettivo finale è quello di comparare e correlare i dosaggi plasmatici delle tossine, con quanto rilevato negli organoidi per dimostrare la reale efficacia di questa metodica nella diagnostica di tossicità e altresì nello sviluppo di terapie, ad esempio quelle chelanti per i metalli pesanti. Le sostanze testate sono il glifosato, il tallio, il piombo ed il mercurio. Il glifosato che permane nel raccolto anche dopo il taglio, è responsabile di alterazioni sui recettori endocrini e di tossicità epatica. Potenzialmente esistono correlazioni anche con il cancro, il Parkinson, l’infarto e il diabete. Il piombo incentiva la formazione dei radicali dell’ossigeno, a loro volta in grado di interferire e inibire le specie antiossidanti derivanti dal glutatione. Inoltre, interferendo con gli scambi ionici di alcuni ioni positivi (ferro, magnesio e calcio), determina citotossicità diretta ed indiretta. Per quanto concerne il mercurio sono meglio conosciuti gli effetti sul sistema nervoso, ma esistono tutta una serie di effetti più generali che includono il legame con i tioli, l’alterazione dell’omeostasi dei canali del calcio, la capacità di influenzare la miosina ATPasi nelle cellule cardiache. Infine il tallio, che in virtù della sua carica positiva (tende facilmente ad ossidarsi) viene sostituito dalle membrane con il potassio, arrecando malfunzionamento della pompa sodio-potassio; infine è in grado di alterare la membrana degli organuli citoplasmatici compresi i mitocondri e agisce a livello dei siti sulfidrile degli enzimi.

Forsythe SD, et al. Environmental Toxin Screening Using Human-Derived 3D Bioengineered Liver and Cardiac Organoids. Front Public Health. 2018 Apr 16;6:103. doi: 10.3389/fpubh.2018.00103. eCollection 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC5932352/