Modellazione inappropriata di disturbi cronici e complessi: come riconsiderare l’approccio nel contesto della medicina predittiva, preventiva e personalizzata e della medicina traslazionale
Un articolo pubblicato sulla rivista scientifica dell’Associazione Europea per la Medicina Predittiva, Preventiva e Personalizzata (EPMA) nel 2019.
Le indagini precliniche sugli animali costituiscono ancora oggi il punto di partenza per poter effettuare le successive indagini cliniche e quindi la cura del paziente. La medicina predittiva, preventiva e personalizzata non solo evidenzia un approccio su misura per il paziente scegliendo il farmaco giusto, la dose giusta al momento giusto, ma richiede anche essenzialmente un’identificazione precoce, mediante metodi complessi e tecnologie all’avanguardia, dei processi patologici non manifesti in un individuo, al fine di adottare un approccio preventivo. Tale approccio può essere raggiunto tenendo conto delle caratteristiche cliniche, patologiche, ambientali e psicosociali dei pazienti o di un individuo con una condizione di salute non ottimale. Una modellazione inappropriata dei disturbi cronici e complessi, in questo contesto, può diminuire il potenziale predittivo e rallentare lo sviluppo della medicina predittiva, preventiva e personalizzata e di conseguenza l’assistenza sanitaria moderna.
Molti progressi medici significativi sono stati ritardati a causa di informazioni fuorvianti derivate da modelli animali. Gli autori ne riportano alcuni tra i più importanti:
- Bypass aorto-coronatico: gli esperimenti sui cani hanno ritardato l’intervento di bypass aortocoronarico mediante le vene dei pazienti, perché gli studi sui cani hanno dimostrato falsamente che le vene non potevano essere utilizzate per la sostituzione del segmento arterioso ostruito (bypass).
- Trapianto di rene: il trapianto di rene non è tollerato nei cani mentre ha una tolleranza accettabile negli esseri umani.
- Farmaci per la riduzione del colesterolo: effetti tossici delle statine negli animali hanno ritardato il loro uso clinico negli esseri umani che le tollerano molto bene.
- Trasmissione della poliomielite: studi sulle scimmie hanno dimostrato che la poliomielite si trasmette attraverso il tratto gastrointestinale, mentre nell’uomo ciò non avviene.
- Terapia genica: dal 1990, solo la terapia genica per l’immunodeficienza combinata grave legata all’X (X-SCID) ha mostrato risultati quasi accettabili; gli altri studi hanno fallito tra diverse centinaia di terapie geniche di successo negli animali; tuttavia, tra i dieci bambini X-SCID trattati con successo, tre hanno sviluppato la leucemia e uno di loro è morto a causa delle complicazioni. Nessuno di questi effetti avversi è stato previsto dagli esperimenti sugli animali e ha spinto la FDA a interrompere diversi programmi di terapia genica negli Stati Uniti. Anche i programmi di terapia genica per l’emofilia sono stati interrotti nel 2004 a causa di complicazioni pericolose come danni al fegato che non erano stati previsti negli studi sugli animali.
- Infarto miocardico e ictus: i modelli animali di infarto miocardico vengono solitamente indotti a sviluppare infarto attraverso procedimenti chirurgici. Nella realtà, l’infarto miocardico acuto è invece il risultato finale di una complessa sequenza di eventi legati perlopiù all’aterosclerosi cronica e allo stile di vita. Quasi 500 farmaci sono stati testati per l’ictus negli animali; tra questi, solo due non hanno fallito.
- Diabete mellito: Il diabete è un processo cronico con diversi fattori di rischio genetici e ambientali. Ci sono diverse anomalie nei pazienti diabetici, tra cui ridotta secrezione di insulina, aumento della resistenza all’insulina, disfunzione endoteliale, aumento dello stress ossidativo e compromissione del sistema di difesa antiossidante, e tutte si verificano in un periodo di tempo prolungato. Inoltre, il diabete è solitamente accompagnato da una varietà di altre condizioni come l’obesità, l’aterosclerosi, ecc. Attualmente nessun modello animale è in grado di mimare la complessità di tale condizione.
- Cancro: nonostante i numerosi studi preclinici promettenti sui trattamenti contro il cancro, circa l’85% dei primi studi clinici per nuovi farmaci falliscono e solo la metà dei farmaci che entrano negli studi di fase 3 verranno approvati per l’applicazione clinica. I nostri sforzi nella guerra contro il cancro non sono stati incoraggianti in termini di approcci terapeutici; infatti, sono stati gli approcci preventivi a mostrare effetti promettenti. Le differenze genetiche, molecolari, cellulari e immunologiche tra gli umani e i modelli animali rendono questi ultimi inattendibili, soprattutto dal punto di vista della prognosi. La falsa positività degli studi sui roditori in questo caso era di circa il 95%. Si ritiene che i modelli di cancro dei roditori non siano validi e finanziariamente indifendibili. È stato riportato un tasso di successo dell’8% nella traduzione degli studi sul cancro, senza contare che di quell’8% circa la metà dei farmaci vengono ritirati in un secondo momento dal mercato a causa di inefficacia o tossicità. Gli attuali modelli animali di cancro non riflettono il processo complesso e prolungato di sviluppo di una neoplasia nell’uomo. Recentemente sono stati introdotti modelli animali ingegnerizzati e con mutazioni genetiche speciali: sebbene questi modelli riproducano in modo sufficiente il background genetico dei tumori maligni, il ruolo epigenetico e il ruolo dell’ambiente non possono essere riprodotti nell’animale. Inoltre, esistono diverse configurazioni genetiche probabili per quello che apparentemente è lo stesso tipo di tumore. Esistono differenze tra portatori “silenti” di lesioni tumorali e pazienti predisposti allo sviluppo e alla progressione della malattia; un microambiente “fertile” che supporta la tumorigenesi, l’invasione tumorale e le metastasi può distinguerli. Mentre i meccanismi che “fecondano” il microambiente per l’avanzamento del cancro sono molto importanti e ben affrontati dalle strategie innovative della medicina predittiva, preventiva e personalizzata, non sono affrontati nei modelli animali.
- Depressione: quasi sempre, ratti e topi vengono utilizzati per modellare la depressione. Il modello di esposizione allo stress, il modello di stress lieve cronico imprevedibile, il modello di deprivazione materna, il modello di privazione del sonno e il modello di sconfitta sociale sono tra i modelli di depressione più noti. Il test del nuoto forzato, il test di sospensione della coda, il test in campo aperto e il test su piastra rovente sono tra i test più conosciuti per valutare la depressione nei modelli precedentemente menzionati. Sebbene questi siano modelli molto usati, tuttavia, come si potrebbe paragonare il comportamento e l’atteggiamento del ratto maschio depresso con la depressione di Franz Kafka o Friedrich Nietzsche? Inoltre, la depressione è diversa negli uomini e nelle donne, in termini di percezione e meccanismi. La depressione post-menopausa è dipendente da neurotrasmettitori ed ormoni diversi rispetto alla depressione nelle donne fertili. Questo è il motivo per cui condizioni diverse richiedono farmaci differenti. Se gli studi sulla depressione condotti quasi sempre esclusivamente su uomini non sono stati in grado di rivelare tali aspetti, i modelli animali sono ben lontani dal riprodurre i complessi meccanismi della depressione umana.
- Sclerosi laterale amiotrofica: i modelli animali sono stati basati per anni sulla forma rara della malattia invece che sulla forma prevalente. Per anni, gli scienziati hanno studiato quindi un modello fuorviante che è responsabile solo di rari casi di malattia. Pertanto, un gran numero di studi attualmente falliti necessitano di una rivalutazione con nuovi modelli.
- HIV/AIDS: sfortunatamente, non esiste un modello animale accettabile per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Fino al 2006, più di cinquanta vaccini preventivi e oltre trenta vaccini terapeutici si sono risultati efficaci contro l’HIV e l’AIDS negli studi sui primati non umani; purtroppo tutti hanno fallito negli studi clinici sull’uomo. Sia l’efficacia che la tossicità degli attuali trattamenti conosciuti per l’HIV come la zidovudina, la lamivudina e gli inibitori della proteasi sono il risultato di studi in vitro utilizzando globuli bianchi umani.
- Malattie genetiche: sebbene chiamate “malattie genetiche”, tali condizioni sono anche la conseguenza delle interazioni tra il/i gene/i difettoso/i e altri geni, nonché l’ambiente, ecco perché così tanti modelli animali non sono riusciti a modellare adeguatamente le malattie genetiche; ad esempio, i topi transgenici con fibrosi cistica non sono riusciti a mimare il blocco del pancreas e le infezioni polmonari che si verificano negli esseri umani con fibrosi cistica.
- Malformazioni fetali: su 1396 diverse sostanze studiate, è stato dimostrato che la metà delle sostanze in grado di provocare malformazioni fetali negli umani sono sicure negli animali. Al contrario, quasi la metà degli agenti sicuri per l’uomo sono pericolosi per gli animali e 1/3 degli agenti testati hanno mostrato risultati variabili nelle diverse specie.
- Studi di tossicità: la catastrofe del Theralizumab (TGN1412) è uno dei migliori esempi di scarsa affidabilità dei modelli animali nella previsione della tossicità dei farmaci. Il fumo di sigaretta non è riuscito a produrre il cancro ai polmoni negli animali. Lo stesso è accaduto con i modelli di asbestosi e anche con gli effetti cancerogeni dei raggi X. Un altro esempio è l’effetto dell’alcol sulla cirrosi epatica. La dose letale per il 50% degli animali, (LD50), utilizzata per valutare la tossicità acuta, è altamente inaffidabile. L’età, il sesso, il ceppo e il peso degli animali hanno effetti sostanziali sui risultati degli studi di tossicità e, a causa delle enormi differenze tra quasi tutti i modelli animali, i loro risultati sono estremamente inaffidabili. Studi in vitro sono stati recentemente convalidati per sostituire la LD50. Tra le centinaia di agenti cancerogeni conosciuti nei topi dal 1980, solo 15 si sono rivelati cancerogeni per gli esseri umani.
I modelli animali – sottolineano gli autori – non considerano variabili che sappiamo essere di importanza vitale per modellare le malattie complesse, come l’influenza dell’ambiente, i fattori psico-sociali, l’età, il sesso.
L’aspetto più pericoloso dell’affidarsi ai modelli animali è il loro basso, se non nullo, potenziale predittivo legato alla tossicità dei farmaci. Ci sono molte catastrofi avvenute a causa di ciò. Gli altri aspetti pericolosi degli studi sugli animali riguardano la possibilità di trasferimento di virus e batteri dagli animali alle persone che lavorano nelle strutture di ricerca che usano animali (ad es. ebola).
L’utilizzo di modelli animali inadeguati è stata una catastrofe così grande – affermano gli autori – da far ammettere ad alcuni scienziati che “gli esperimenti sugli animali fanno parte della storia della medicina, ma la storia è il loro posto”.
Sia la medicina traslazionale che la medicina predittiva, preventiva e personalizzata necessitano essenzialmente di alternative valide ed accurate degli attuali modelli animali, fuorvianti.
Le vecchie abitudini sono dure a morire: perché esistono ancora i modelli animali?
Innanzitutto è difficile cambiare ruoli, termini e condizioni. Le persone sono contente nella loro routine. Alcune persone guadagnano con i modelli animali: attualmente, la produzione animale per studi sperimentali sembra essere un settore lucroso. In particolare – affermano gli autori – gli esperimenti sugli animali possono fornire un alibi legale per le aziende farmaceutiche. A loro avviso le aziende farmaceutiche, presentando studi sperimentali come prove scientifiche, possono trovare il modo di sfuggire alle denunce. Utilizzando modelli animali inappropriati e vendendo i loro farmaci, di solito rientrano con le spese prima che gli studi post-marketing sui pazienti rivelino i rischi e l’inefficacia dei loro prodotti.
Rispetto agli studi clinici, la pubblicazione degli esperimenti sugli animali è molto più semplice. Gli studi sugli animali sono anche meno costosi rispetto agli studi sull’uomo e richiedono meno tempo. Gli scienziati potrebbero produrre scoperte nuove e interessanti in tempi relativamente brevi. Pubblicare di più significa ottenere più fondi e più prestigio.
Inoltre, molti dei ricercatori della vecchia scuola che attualmente lavorano con gli animali come esperti in questo campo non amano apprendere nuovi metodi come la coltura dei tessuti umani ed approcciarsi ai nuovi approcci metodologici. La visione ristretta dei dottorandi e la mancanza di conoscenza olistica delle malattie e del suo carattere complesso rappresentano vere sfide per le indagini attuali. Infine, al momento, c’è ancora una grande mancanza di conoscenza ed esperienza nelle tecniche all’avanguardia che non prevedono l’uso di animali.
L’importanza degli studi condotti in modo etico sui soggetti umani
Nel presente articolo vengono proposte alcune raccomandazioni e suggerimenti sugli approcci da adottare sottolineando in particolare l’importanza delle indagini cliniche: la comprensione e la gestione delle malattie umane dovrebbero iniziare e terminare con l’osservazione dei soggetti umani. Epatite, colite ulcerosa, febbre reumatica, febbre tifoide, appendicite e iperparatiroidismo sono tutti esempi di percorsi di studio di successo derivanti da un approccio basato sulla biologia umana.
- Studi epidemiologici di popolazione: osservazione dei soggetti umani, studi basati sulla popolazione, proteomica, sequenziamento di nuova generazione, sequenziamento dell’intero genoma, sorveglianza post-marketing, osservazioni sugli effetti collaterali, meta-analisi a rete sono tra i nuovi metodi e tecniche promettenti che possono sostituire i test sugli animali..
- Biopsie e autopsie: la maggior parte delle nostre attuali conoscenze su Alzheimer, diabete, appendicite e malattie cardiache è il risultato di studi su campioni di tessuti umani (biopsie) o reperti autoptici. Ad esempio, lo sviluppo di tumori del colon da adenomi non è stato osservato nei principali modelli animali di cancro del colon.
- Randomizzazione mendeliana: è un nuovo approccio genetico-epidemiologico che può identificare un nesso causale tra fattore di rischio e malattia, in presenza di fattori confondenti. Gli studi di randomizzazione mendeliana hanno messo in discussione quella che credevamo fosse una vera relazione causale. Ad esempio, grazie agli studi di randomizzazione mendeliana, la relazione causale tra colesterolo “buono” (HDL) e protezione dalla malattia coronarica è ora in dubbio; questo potrebbe spiegare perché molti farmaci mirati ad aumentare il colesterolo “buono” non sono riusciti a proteggere i pazienti dallo sviluppo di malattia coronarica.
- Educazione: i laboratori sugli animali dovrebbero essere eliminati dai programmi educativi. Ad esempio, l’American College of Surgeons utilizza un simulatore traumatologico per sostituire gli animali.
- Adozione su larga scala di studi clinici di fase 0 (Microdosing): si basano sulla somministrazione a volontari sani o pazienti di dosi estremamente piccole, non attive farmacologicamente, di un candidato farmaco per stabilirne in sicurezza i parametri quali l’assorbimento, la penetrazione all’interno dell’organo bersaglio, il metabolismo, ecc. La valutazione errata di tali parametri fornita dai modelli animali costituisce infatti un’importante causa di fallimento della ricerca e sviluppo di farmaci.
Gli autori concludono che l’utilizzo dei modelli animali, inappropriati, difficilmente può essere accettato se vogliamo migliorare il sistema sanitario in futuro. Metodi alternativi ai modelli animali stanno gradualmente emergendo e dobbiamo fare attenzione che siano rigorosamente validati ed utilizzati nella modellizzazione predittiva, nella modellazione delle malattie, per la loro prevenzione e cura.
Seifirad S, Haghpanah V. Inappropriate modeling of chronic and complex disorders: How to reconsider the approach in the context of predictive, preventive and personalized medicine, and translational medicine. EPMA J. 2019 Jul 31;10(3):195-209. doi: 10.1007/s13167-019-00176-z. PMID: 31462938; PMCID: PMC6695463.
