Per la prima volta, i ricercatori hanno utilizzato i dati umani per quantificare la velocità dei diversi processi che portano alla malattia di Alzheimer e hanno scoperto che si sviluppa in un modo molto diverso da quanto si pensasse in precedenza. Tali risultati potrebbero avere importanti implicazioni per lo sviluppo di potenziali trattamenti.
“Questa ricerca mostra l’importanza di lavorare con dati umani invece che con modelli animali imperfetti” – Tuomas Knowles –
Il team internazionale, guidato dall’Università di Cambridge, ha scoperto che invece di partire da un singolo punto nel cervello e avviare una reazione a catena che porta alla morte delle cellule cerebrali, l’Alzheimer raggiunge precocemente diverse regioni del cervello. La velocità con cui la malattia uccide le cellule in queste regioni, attraverso la produzione di aggregati proteici tossici, limita la velocità complessiva della progressione della malattia.
I ricercatori hanno utilizzato campioni di cervello post-mortem di pazienti malati di Alzheimer, così come scansioni PET di pazienti viventi, che andavano da quelli con lieve deterioramento cognitivo a quelli con malattia di Alzheimer in fase avanzata, per tracciare l’aggregazione della tau, una delle due proteine chiave implicate nella malattia.
Nella malattia di Alzheimer, la tau e un’altra proteina chiamata beta-amiloide si accumulano in grovigli e placche – noti collettivamente come aggregati – causando la morte delle cellule cerebrali e il deterioramento del cervello. Ciò si traduce in perdita di memoria, cambiamenti di personalità e difficoltà a svolgere le funzioni quotidiane.
Combinando cinque diversi set di dati e applicandoli allo stesso modello matematico, i ricercatori hanno osservato che il meccanismo che controlla il tasso di progressione della malattia di Alzheimer è la replicazione degli aggregati nelle singole regioni del cervello, e non la diffusione degli aggregati da una regione all’altra.
I risultati, riportati sulla rivista Science Advances, aprono le porte alla comprensione dei meccanismi di evoluzione dell’Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative e suggeriscono nuovi modi per sviluppare futuri trattamenti.
Per molti anni, i processi all’interno del cervello che portano alla malattia di Alzheimer sono stati descritti usando termini come “cascata” e “reazione a catena”. È una malattia difficile da studiare, poiché si sviluppa nel corso di decenni e una diagnosi definitiva può essere data solo dopo aver esaminato campioni di tessuto cerebrale dopo la morte.
Per anni, i ricercatori si sono affidati in gran parte a modelli animali per studiare la malattia. I risultati provenienti dai topi hanno suggerito che la malattia di Alzheimer si diffonderebbe rapidamente, poiché i cluster di proteine tossiche colonizzerebbero diverse parti del cervello.
“Si pensava che l’Alzheimer si sviluppasse in modo simile a molti tumori: gli aggregati si formano in una regione e poi si diffondono attraverso il cervello”, ha affermato il dottor Georg Meisl del dipartimento di chimica Yusuf Hamied di Cambridge, primo autore dell’articolo. “Ma invece abbiamo scoperto che quando inizia l’Alzheimer ci sono già degli aggregati in più regioni del cervello, e quindi cercare di fermare la diffusione tra le regioni farà ben poco per rallentare la malattia”.
Questa è la prima volta che i dati umani sono stati utilizzati per tracciare quali processi controllano lo sviluppo della malattia di Alzheimer nel tempo. Ciò è stato reso possibile in parte dall’approccio della cinetica chimica sviluppato a Cambridge nell’ultimo decennio che consente di modellare i processi di aggregazione e diffusione nel cervello, nonché i progressi nella scansione PET e i miglioramenti nella sensibilità di altre misurazioni cerebrali.
“Questa ricerca mostra l’importanza di lavorare con dati umani invece che con modelli animali imperfetti”, ha affermato il Prof. Tuomas Knowles, co-autore senior dello studio. “È emozionante vedere i progressi in questo campo: quindici anni fa, i meccanismi molecolari di base sono stati determinati da noi e da altri in sistemi in vitro semplici; ma ora siamo in grado di studiare questo processo a livello molecolare nei pazienti reali, che è un passo importante per sviluppare futuri trattamenti efficaci”.
I ricercatori hanno scoperto che la replicazione degli aggregati tau è sorprendentemente lenta, impiegando fino a cinque anni. “I neuroni sono sorprendentemente efficienti nel fermare la formazione di aggregati, ma dobbiamo trovare modi per renderli ancora più efficienti se vogliamo sviluppare un trattamento efficace”, ha affermato un altro co-autore dello studio, il Prof. Sir David Klenerman, dell’Istituto di ricerca sulla demenza del Regno Unito, presso l’Università di Cambridge. “È affascinante come la biologia si sia evoluta per fermare l’aggregazione delle proteine”.
I ricercatori affermano che la loro metodologia potrebbe essere utilizzata per lo sviluppo di trattamenti per il morbo di Alzheimer, che colpisce circa 44 milioni di persone in tutto il mondo, prendendo di mira i processi più importanti che si verificano quando la malattia si sviluppa. Inoltre, la metodologia potrebbe essere applicata ad altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson.
“La scoperta chiave è che fermare la replicazione degli aggregati piuttosto che la loro propagazione sarà più efficace nelle fasi della malattia che abbiamo studiato”, ha affermato Knowles.
I ricercatori stanno ora pianificando di esaminare i processi che precedono lo sviluppo della malattia ed estendere gli studi ad altre malattie come la demenza temporale frontale, le lesioni cerebrali traumatiche e la paralisi sopranucleare progressiva, dove è anche possibile osservare la formazione di aggregati di tau.
Lo studio è stato fatto in collaborazione con i ricercatori dell’UK Dementia Research Institute, dell’Università di Cambridge e della Harvard Medical School. Il finanziamento è riconosciuto dal Sidney Sussex College Cambridge, dall’European Research Council, dalla Royal Society, dalla JPB Foundation, dalla Rainwater Foundation, dal NIH e dal NIHR Cambridge Biomedical Research Center che supporta la Cambridge Brain Bank.
Fonti:
Georg Meisl et al. ‘In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease.’ Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abh1448
