Il futuro della ricerca per le neuropatie autoimmuni

Due neuropatie autoimmuni sono rappresentate dalla MMN neuropatia multifocale motoria e dalla CIDP polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante. Caratterizzate da stanchezza, riduzione o assenza dei riflessi spinali e blocco nella conduzione elettrofisiologica.  Se vi sono molte analogie tra le due patologie per quanto concerne la diagnosi, differiscono poi per sintomi clinici, attività elettrofisiologica e biomarker specifici. Benché considerate patologie rare esistono naturalmente modelli di studio da tempo. Si tratta di modelli animali in cui si cerca di indurre la patologia autoimmune inoculando dei preparati contenenti le proteine contenute nella mielina. La cosa interessante è che mentre gli anticorpi si sono sviluppati sia nei conigli sia nei ratti, nessun topo ha sviluppato neuropatia periferica e soltanto in alcuni conigli si sono sviluppati i segni di malattia. Questo suggerisce che i meccanismi patogenetici siano molto più complessi di quello che si può vedere in un modello animale. In questo studio si è dunque provveduto all’utilizzo di una metodologia alternativa e innovativa come i sistemi di organo su chip. Nel caso specifico costituito da motoneuroni derivati da cellule IPSC (staminali pluripotenti indotte) e cellule di Schwann (cellule delle mielina) coltivate su microelettrodi e trattate con anticorpi policlonali anti GM1 (ganglioside) e proteine del complemento umano purificate (è noto che il complemento ha un ruolo determinante nella lesione cellulare del nervo). Il primo step è stato quello di mettere a punto un modello per le neuriti autoimmuni, quindi si è provveduto a testare il medesimo con i sieri derivanti dalla neuropatia multifocale e dalla polineuropatia, al fine di definire due possibili modelli di malattia. L’ultimo step che è stato anche quello più significativo, ha consentito di interrompere gli effetti della malattia mediante la somministrazione dell’anticorpo monoclonale murino in grado di inibire l’azione di una proteasi la C1S, fondamentale per l’attivazione del complemento. L’interruzione di una specifica fase si è tradotta nell’arresto delle lesioni a carico della mielina. Si tratta del primo modello su chip per la simulazione della conduzione neuronale periferica in corso di malattia rara, volto allo studio delle neuropatie demielinizzanti. Lo studio ha evidenziato che l’inibizione di C1 si traduce in una diminuzione sia della frequenza dei potenziali d’azione sia della velocità di conduzione, e dunque dell’arresto delle lesioni a carico della mielina e a seguire della fibra nervosa. Proprio sulla scorta di questa evidenza, sono seguiti gli studi clinici in cui si testavano molecole inibitorie del C1. Il sistema dovrebbe essere integrato negli studi futuri da componenti del sistema immunitario quali cellule T e monociti, che sappiano con certezza essere coinvolte attivamente nelle neuropatie infiammatorie, così come dovrebbe essere oggetto di studio il ruolo della barriera ematoencefalica. In ragione dell’impossibilità dei modelli animali di riproporre fedelmente i meccanismi di patogenicità e per l’impossibilità di tradurre le scoperte in terapie efficaci clinicamente, questi modelli innovativi rappresentano se opportunamente progettati la chiave di volta per la corretta interpretazione delle patologie e dei meccanismi fisiologici ad essi sottesi.  

Rumsey J.W. et al. Classical Complement Pathway Inhibition in a “Human-On-A-Chip” Model of Autoimmune Demyelinating Neuropathies. Advanced Therapeutics. First published: 05 April 2022 https://doi.org/10.1002/adtp.202200030