La rigenerazione epatica, un argomento cruciale per milioni di malati nel mondo

Le malattie epatiche causano ogni anno 2 milioni di morti e sia le terapie sia le possibilità di trapianto risultano insufficienti. La rigenerazione epatica, conseguente alla divisione di epatociti maturi, è stata fino ad ora studiata esclusivamente nei modelli animali. Proprio per sopperire a questa mancanza di conoscenza è stata sviluppata una piattaforma tridimensionale denominata SHEAR (insiemi epatici strutturalmente vascolarizzati per l’analisi della rigenerazione) proprio con lo scopo di modellare le caratteristiche della rigenerazione epatica umana. Questo sistema consente di avere il controllo sulle funzioni emodinamiche al fine di simulare ciò che avviene in vivo in corso di lesione, ma anche come si realizzano i processi di rigenerazione e come rispondono i tessuti alla somministrazione di sostanze quali ad esempio le citochine. In primo luogo si è dunque provveduto ad individuare i meccanismi fisiologici alla base della rigenerazione, esaminando i resoconti che seguivano gli interventi di epatectomia, così riassunti:

-incremento nel flusso portale;

-incremento nella circolazione di citochine e fattori di crescita;

-incremento delle interazioni paracrine tra epatociti e cellule endoteliali.

Per ricapitolare tutti questi elementi è stato elaborato un sistema microfluidico costituito da due compartimenti tra loro connessi. Un settore parenchimale incorporato in un biomateriale, nel quale scorre un comparto endoteliale con relativo lumen. Entrambi i compartimenti sono immersi nella fibrina che ha proprietà angiogeniche e consente una comunicazione continua tra i due comparti.  Il potenziale rigenerativo in vivo è molto difficile da riprodurre in vitro e questo studio si è concentrato proprio sulle proprietà che ne sono alla base, in quanto questo aprirebbe la strada a tutte quelle terapie che si attendono in corso di patologia epatica soprattutto se severa. Si è così scoperto che le lesioni da taglio fisiologicamente rilevanti, determinano l’aumentata secrezione di fattori che stimolano l’angiogenesi e la rigenerazione, come ad esempio la prostaglandina E2 secreta dall’endotelio cellulare,  che induce la proliferazione degli epatociti primari.  Lo studio ha sicuramente il merito di aver evidenziato la stretta correlazione in essere tra il tessuto parenchimale epatico, e le cellule endoteliali; ad esempio una sostanza come l’interleuchina 1 (citochina con azione stimolante sulla proliferazione tissutale) testata sul solo comparto parenchimale solo epatociti, non ha comportato produzione di fattori proliferativi, mentre testata sul modello completo (parenchima, endotelio e flusso luminare) si è tradotto in aumentata secrezione di fattori di crescita come HGF, PGE2, VEGF-C,IL-8 e leptina. Questo sistema consente di modellare e testare le diverse situazioni mediante la possibilità di modulare quanti-qualitativamente il flusso in atto; ad esempio modellare la situazione con o senza citochine, vagliare le conseguenze dello stress da taglio e dello stiramento endoteliale nella produzione di fattori angiocrini. I futuri modelli consentiranno una migliore messa a punto delle strutture già in uso, ad esempio al momento le cellule che rivestono il lume sono endoteliali mentre in vivo nei sinusoidi epatici sono presenti le cellule di Ito; tuttavia questo modello offre la possibilità di studiare un meccanismo, quello della rigenerazione che potrebbe dare risposta alla carenza di organi trapiantabili, alle problematiche relative alle terapie immunosoppressive, soprattutto quando prolungate nel tempo, ancora consentire lo studio della risposta epatica a epatotossine come il paracetamolo o a eventi come il calore intenso, insomma potrebbe aprire nuove frontiere terapeutiche di cui abbiamo bisogno. 

Chhabra A, et al, and Sangeeta N. Bhatia. Contributed by Sangeeta Bhatia; received September 24, 2021; accepted May 18, 2022; reviewed by Stephen Duncan and Natesh Parashurama. A vascularized model of the human liver mimics regenerative responses. Pnas June 28, 2022 119 (28) e2115867119. https://doi.org/10.1073/pnas.2115867119