Le malattie rare rappresentano una sfida globale ancora largamente insoddisfatta: oltre 560 milioni di persone nel mondo ne sono affette, ma per il 95% di queste patologie non esistono trattamenti approvati. Storicamente, la ricerca si è affidata a modelli animali, ma oggi è evidente che questi strumenti non sono sufficienti per comprendere la complessità biologica umana, soprattutto nel caso delle malattie genetiche rare.
L’emergere dei modelli complessi in vitro (CIVMs) basati su cellule umane — come le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs), gli organoidi e gli organ-on-chip — sta aprendo una nuova strada, più efficace e più etica, superando i limiti della sperimentazione animale.
Perché servono nuovi modelli?
I modelli animali spesso falliscono nel riprodurre accuratamente i meccanismi delle malattie rare umane. Molti animali geneticamente modificati non manifestano i sintomi osservati nei pazienti e i trattamenti efficaci sugli animali si dimostrano poi inefficaci o addirittura dannosi negli esseri umani. Le malattie rare, in particolare, richiedono modelli personalizzati che tengano conto delle specificità genetiche di ciascun paziente.
Grazie ai progressi della biotecnologia, oggi possiamo sviluppare sistemi in vitro che riproducono fedelmente strutture e funzioni umane, senza bisogno di ricorrere agli animali. Tra questi:
- Gli organoidi, che sono mini-organi tridimensionali cresciuti in laboratorio da cellule staminali e capaci di simulare la fisiologia di organi umani reali.
- I modelli organ-on-chip, dispositivi microscopici che imitano il microambiente di tessuti e organi, consentendo di osservare in tempo reale le risposte cellulari.
- Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs), ottenute riprogrammando cellule adulte, che possono differenziarsi in qualsiasi tipo cellulare umano, permettendo così modelli su misura del paziente.
Applicazioni dei CIVMs nelle principali malattie rare
Vediamo in dettaglio come i CIVMs stanno rivoluzionando la ricerca su diverse malattie rare:
1. Disordini da accumulo lisosomiale
Questi disturbi genetici impediscono alle cellule di smaltire correttamente materiali di scarto. I CIVMs hanno permesso progressi importanti:
- Gaucher disease: iPSCs derivate da pazienti sono state utilizzate per riprodurre i difetti lisosomiali e studiare il legame con la neurodegenerazione.
- Sandhoff disease: organoidi cerebrali da cellule di pazienti mostrano accumulo di gangliosidi GM2 e difetti nello sviluppo neuronale.
- Fabry disease: organoidi renali da cellule geneticamente modificate hanno riprodotto l’accumulo patologico di lipidi, e dimostrato la possibilità di migliorare la situazione tramite terapia enzimatica sostitutiva.
2. Fibrosi cistica
La fibrosi cistica è causata da mutazioni del gene CFTR e colpisce diversi organi. I CIVMs hanno avuto un impatto straordinario:
- Organoidi intestinali e modelli “airway-on-chip” hanno replicato le disfunzioni dell’epitelio respiratorio e intestinale.
- Organoidi pancreatici hanno rivelato una ridotta secrezione di insulina correlata al difetto CFTR.
- L’uso di CIVMs ha permesso alla FDA di estendere l’approvazione del farmaco ivacaftor per nuove mutazioni sulla base di dati esclusivamente in vitro, accelerando l’accesso dei pazienti alle terapie.
3. Distrofia muscolare di Duchenne (DMD)
DMD è una malattia genetica che causa degenerazione muscolare. Modelli 3D di muscolo derivati da iPSCs di pazienti hanno permesso di replicare la malattia:
- Si è osservato il difetto di forza contrattile e anomalie strutturali.
- I modelli hanno risposto positivamente a trattamenti noti, come il prednisolone.
- Organoidi cardiaci derivati da pazienti hanno aiutato a studiare la dilatazione cardiaca, una complicanza grave della DMD.
4. Atrofia muscolare spinale
Una malattia genetica che colpisce i motoneuroni spinali:
- Organoidi spinali da iPSCs di pazienti hanno mostrato che le alterazioni neuronali cominciano già nelle prime fasi dello sviluppo.
- L’inibizione di cicline e chinasi ha mostrato potenzialità terapeutiche nei modelli in vitro.
5. Sindrome di Ehlers-Danlos (EDS)
La sindrome EDS colpisce il tessuto connettivo:
- iPSCs da pazienti con mutazioni nei geni COL3A1 e CHST14 hanno permesso di studiare alterazioni nella formazione di collagene e nell’osteogenesi, confermando il ruolo diretto delle mutazioni nella fragilità dei tessuti.
6. Sclerosi multipla
La sclerosi multipla è una malattia neuroinfiammatoria cronica:
- Organoidi cerebrali derivati da iPSCs di pazienti con forme progressive hanno rivelato una ridotta capacità rigenerativa.
- Astrociti da iPSCs hanno mostrato disfunzioni metaboliche e un aumento dello stress ossidativo, evidenziando nuovi possibili bersagli terapeutici.
7. Distrofie retiniche ereditarie
Sono malattie genetiche che causano degenerazione della retina:
- Organoidi retinici da iPSCs hanno riprodotto alterazioni osservate in disturbi come la choroideremia, la retinite pigmentosa e le distrofie legate a determinati geni.
- Questi modelli hanno permesso di studiare strategie terapeutiche per ridurre la fototossicità e correggere difetti nei fotorecettori.
Dalla sperimentazione alla clinica: i CIVMs nei trial clinici
I CIVMs stanno entrando concretamente nei protocolli clinici:
- Fibrosi cistica: undici trial clinici utilizzano organoidi per predire la risposta ai farmaci in pazienti con mutazioni rare del gene CFTR.
- Sclerosi multipla: un trial sta sviluppando organoidi per valutare l’effetto di terapie antinfiammatorie innovative.
Nel caso della fibrosi cistica, l’approvazione dell’estensione d’uso di ivacaftor da parte della FDA, basata su dati da organoidi, rappresenta un esempio concreto della validità di questi modelli.
Cosa serve per rendere i CIVMs il nuovo standard
Per consolidare l’uso dei CIVMs nella ricerca biomedica sono necessari:
- Più investimenti pubblici e privati.
- Politiche regolatorie che riconoscano il valore dei dati in vitro.
- Creazione di biobanche etiche di cellule paziente-specifiche.
- Collaborazione internazionale per armonizzare gli standard.
- Coinvolgimento attivo dei pazienti nelle decisioni di ricerca.
Conclusione
I modelli complessi in vitro rappresentano una svolta non solo scientifica ma anche etica: permettono di ottenere dati più predittivi, ridurre i costi e abbreviare i tempi di sviluppo dei farmaci, superando finalmente la dipendenza dalla sperimentazione animale.
Nel campo delle malattie rare, dove ogni paziente rappresenta un caso unico, i CIVMs aprono la strada a una medicina più precisa, più accessibile e più etica.
Fonti
Parvatam, S., Pistollato, F., Marshall, L. J., Furtmann, F., Jahagirdar, D., Chakraborty Choudhury, M., Mohanty, S., Mittal, H., Meganathan, S., & Mishra, R. (2025). Human-based complex in vitro models: their promise and potential for rare disease therapeutics. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 13, 1526306. https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1526306
